Yearly Archives

9 Articles

Posted on

La prima mano bionica è Made in Italy, il primo passo verso i cyborg

La prima mano bionica è Made in Italy, il primo passo verso i cyborg

Probabilmente il nome Almerina Mascarello non vi dirà nulla. Questa signora fu vittima, nel 1993, di un incidente sul lavoro nel quale perse la mano sinistra. Fin qui nessuna novità, voi direte, per quanto questi fatti non dovrebbero mai capitare. L’aspetto straordinario è che su di lei per la prima volta è stata effettuata a distanza di una ventina d’anni una ricostruzione artificialeall’avanguardia che sostituì l’arto perso, mediante l’uso di una mano bionica.

Sembra la trama di un film di fantascienza, come il celebre “L’uomo da sei milioni di dollari” o la descrizione di Phil Coulson di Marvel Agents of Shield. Eppure, come spesso accade, ciò che in un primo momento viene definito fantascienza, nel giro di qualche decennio può diventare realtà. È esattamente ciò che è accaduto nell’ottobre 2016 al Policlinico Gemelli di Roma, dove è avvenuta l’operazione che avrebbe collegato la mano bionica alla donna.

Ma qual è la novità? In effetti di protesi ne abbiamo viste tante, ma ciò che ha del sensazionale è che, a differenza dei normali arti bionici che possiedono solo una via unilaterale di comunicazione (cioè siamo noi che diamo comandi alla protesi), in questo caso si è stabilita una connessione bilaterale in cui la mano è in grado di comunicarci forza e forma dell’oggetto con cui entra in contatto.

Questo piccolo gioiello è interamente made in Italy, essendo stato sviluppato all’istituto di Biorobotica della Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa in collaborazione con ricercatori svizzeri e tedeschi. Ne abbiamo sentito parlare su molte  testate televisive nei mesi scorsi, ma oggi vogliamo andare più in profondità e spiegare i dettagli di quella che viene comunemente definita “cyber-hand”: la mano bionica.

Per poter avere una migliore comprensione della questione, iniziamo descrivendo come si faccia a controllare e comandare il nostro arto artificiale. Dal momento che la mano è in grado di comunicare con noi attraverso i neuroni, sembrerebbe logico aspettarsi che avvenga lo stesso per guidarla.

Eppure non è questo il caso. Non si è infatti ancora in grado di sfruttare il cervello per comandare la mano, in quanto risulta molto complesso replicare l’organizzazione della comunicazione efferente (dal cervello verso la periferia del corpo). In compenso, sono stati sviluppati molti altri modi per interfacciarsi con dispositivi di questo tipo; uno di questi utilizza le informazioni muscolari.

Tutto ciò è possibile grazie all’evoluzione del cosiddetto “machine learning”, che in pochi anni ha rivoluzionato gran parte del settore della ricerca scientifica. Grazie a questo sofisticato approccio, che prevede l’apprendimento automatico da parte della macchina, si è infatti in grado di tracciare delle linee di confine nei segnali muscolari, e classificare con ottima accuratezza i movimenti da eseguire. Il segnale elaborato viene trasmesso agli attuatori, muovendo così la mano a seconda delle nostre volontà. Si trattano, questi, di motori che prendono in ingresso un segnale elettrico per eseguire quindi un determinato movimento meccanico. Inoltre, la combinazione di più attuatori permette di poter eseguire movimenti più complessi definiti “primitive”. Questi permettono al dispositivo, per esempio, di raccogliere qualcosa, chiudere la “mano” o avvicinare due dita. [1] 

Tuttavia, in un meccanismo di questo tipo, per poter correggere i propri errori e raggiungere l’obiettivo richiesto, è necessario un feedback. Ed è qui la vera grande novità. La mano artificiale, infatti, è in grado di inviare informazioni tattili al cervello, ma per capire come avvenga questo processo bisogna innanzitutto imparare come riescano i neuroni a comunicare tra di loro. Come in tutti i linguaggi, ci sono regole e gerarchie da rispettare, e per poterle comprendere è necessario decodificare i messaggi con cui comunicano i neuroni.

Concentriamoci adesso sulla nostra mano biologica. Essa possiede sotto la pelle migliaia di recettori che possiamo dividere in quattro categorie principalisuperficiali e globali, a risposta veloce e a risposta lenta. Questi ultimi sono proprio quelli che, in base allo stimolo ricevuto, una volta superata una determinata soglia, inviano il segnale denominato “potenziale d’azione” o spike. Il potenziale d’azione è un evento che, nelle cellule del sistema nervoso, permette la trasmissione di informazioni, e ciò è possibile grazie a rapidi cambiamenti di carica elettrica attraverso la membrana dei neuroni. Consideriamo la presentazione di uno stimolo di durata di 10 millisecondi, ad esempio una piccola scossa elettrica. All’interno di questo intervallo temporale non si osserverà un solo spike, bensì una serie di spikes, detta treno.

La decodifica inizia qui: dobbiamo capire in che modo il nostro recettore comunichi col cervello. A tal proposito, esistono diversi codici di comunicazione, alcuni più semplici, come il numero di spikes all’interno dell’intervallo, ed altri più complessi, come i codici temporali. Questi ultimi prendono in considerazione il tempo esatto in cui è avvenuto lo spike oppure gli intervalli di distanza temporale tra spikes all’interno del treno. [2]

Ora che abbiamo compreso il linguaggio possiamo spostare la nostra attenzione sull’hardware (le componenti fisiche e meccaniche) e su come le informazioni vengano comunicate al cervello. Innanzitutto sono necessari dei trasduttori, cioè dei dispositivi in grado di convertire l’energia da una forma ad un’altra. Ai nostri scopi vengono utilizzati trasduttori detti piezoresistivi, i quali riescono a convertire l’energia meccanica in energia elettrica. [3]

Non finisce qui, però, perché per poter comunicare col cervello dobbiamo utilizzare anche noi lo stesso linguaggio, ed è perciò necessario trasformare questa corrente elettrica in spikes riconoscibili dai neuroni. Conseguentemente, si utilizzano quelli che vengono definiti modelli neuronali, ed in particolare una revisione del modello di Izhikevich. [4] In poche parole, questo modello prende come input la corrente elettrica, simulando le quattro categorie di recettori descritte in precedenza, la rielabora e fornisce come output il treno di spikes.

A questo punto occorre “solo” trasmettere il messaggio al cervello. Prendiamo quindi ciò che rimane delle terminazioni nervose in corrispondenza dell’amputazione, quelle che precedentemente erano collegate alla mano, e le connettiamo con la nostra mano bionica. Per farlo, utilizziamo un elettrodo transverso intrafasciculare multicanale, un dispositivo innovativo che, infilzato in un nervo periferico, permette di selezionare determinati assoni all’interno dei fascicoli (insiemi di fibre nervose), ed in questo modo il gioco è fatto.  Quasi fatto, a dire il vero, in effetti ancora non sappiamo a quale “strada” ci siamo collegati. Ma niente paura: con una piccola fase di mappatura siamo ora in grado di connettere ogni stimolo all’esatta regione di provenienza. La mappatura consiste in una serie di stimolazioni, necessarie per associare una regione di ricezione dei sensori ad un assone specifico, altrimenti si rischia che, ad esempio, toccando un mignolo, venga inviato al cervello un segnale che viene tradotto erroneamente come una sensazione tattile al pollice. [5]

Purtroppo questo collegamento col sistema nervoso periferico è ciò che presenta ancora qualche complicazione, e per tale ragione non si è riusciti a tenere la mano bionica connessa al corpo di Almerina per più di sei mesi. Tuttavia, si trattava solo di un prototipo e presto verrà sviluppato il prodotto definitivo con l’obiettivo di mantenere viva questa connessione per più anni.

In ogni caso siamo sulla buona strada, e questo risultato è già strabiliante. I ricercatori non si accontentano così facilmente, infatti nuovi studi sono stati intrapresi in modo da migliorare ancor più la mano artificiale. Chissà, forse in futuro potremmo forse realizzare anche un occhio bionico, portando passo dopo passo la fantascienza dei cyborg nei laboratori di ricerca, negli ospedali, e nella vita di tutti i giorni.

 

di Alessandro Marin Vargas

 

 

FONTI:

  1. Cipriani et al.: EMG-controlled prosthetic hand: user-prosthesis interaction, IEEE transactions on robotics, vol. 24, no. 1, february 2008.
  2. Rongala et al.: Neuromorphic artificial touch for categorization of naturalistic textures. IEEE transaction on neural networks and learning systems, vol. 28, no. 4, april 2017
  3. Oddo CM, Controzzi M, Beccai L, Cipriani C, Carrozza MC. 2011a. Roughness encoding for discrimination of surfaces in artificial active-touch. IEEE Transactions on Robotics 27:522–533. doi: 10.1109/TRO.2011.2116930
Posted on

Allergia, amici telespettatori!

Allergia, amici telespettatori!

Con le ultime forze rimaste, si fa scivolare dietro la porta. Non sa se si è chiusa, i suoi sensi sono annebbiati. Sdraiato supino sul divano fa faticosamente un controllo delle sue condizioni: la testa gli scoppia, la faccia gli scoppiale mani gli scoppiano.

Il respiro affannato, un flebile fischio, il pigolio di un pulcino stremato che invoca genitori mai conosciuti. Gli occhi gonfi e stanchi lacrimano, ripudiando le immagini di amici e parenti similmente sofferenti.

Il male incurabile che fiacca il nostro eroe non è un virus sconosciuto o una futuristica arma biologica; è l’allergia. L’allergia è una malattia che interessa il sistema immunitario e ne causa una eccessiva suscettibilità. Il sistema immunitario umano è una macchina incredibile: cellule super specializzate sono in grado di riconoscere e neutralizzare quasi tutti i batteri, i virus e i funghi patogeni che provano a farsi strada nel nostro corpo.

Questa guerra avviene quotidianamente; oltre a armi standard ad ampio spettro (pelle, muco, globuli bianchi mangia-batteri), il nostro sistema immunitario è equipaggiato con un arsenale in perenne aggiornamento che si occupa di creare armi adatte a combattere nemici specifici.

Prendete un batterio sconosciuto dal fondo dell’oceano, dalla foresta amazzonica o da una nave da combattimento in fiamme al largo dei bastioni di Orione e simpaticamente iniettatevelo nel braccio. Il sistema immunitario si accorge dell’aggressore, inviando macrofagi mangia-batteri che iniziano a spezzettare l’invasore, mentre altre cellule chiamate cellule che presentano l’antigene (APC) raccolgono i pezzettini risultanti e li portano in un linfonodo.

In questo quartier generale del sistema immunitario le cellule APC cercano tra miliardi di cellule diverse quelle capaci di riconoscere le spoglie dell’invasore. Le cellule che hanno gli strumenti per il riconoscimento vengono attivate e proliferano, producendo a loro volta grandi quantità di questi strumenti, ovvero gli anticorpi.

Gli anticorpi viaggiano velocemente nel sistema circolatorio e linfatico, appiccicandosi agli invasori, uccidendoli direttamente o rendendoli più riconoscibili dalle altre cellule immunitarie e più facilmente attaccabili. Un tipo di anticorpi speciali però, chiamati IgE, vanno a posizionarsi sulla superficie di cellule imbottite di “esplosivi”, dette mastociti. Grazie alle IgE, i mastociti sono in grado di farsi detonare quando incontrano l’invasore, rilasciando molecole come l’istamina e causando una forte infiammazione.

 

Figura 1: spiegazione schematica di una reazione allergica:

La cellula APC raccoglie una molecola “allergenica” dal torrente circolatorio credendola un intruso.

L’allergene è trasportato in un linfonodo e “presentato” ai linfociti.

I linfociti che riconoscono l’allergene si moltiplicano e iniziano a produrre IgE.

Le IgE vengono trasportate nel corpo e mediano l’innesco dei mastociti che entrano in contatto con l’allergene.

 

In un soggetto allergico avviene un cortocircuito a livello delle cellule che raccolgono i “pezzettini” degli invasori sul campo di battaglia: le APC. Queste cellule identificano qualcosa che non costituisce un pericolo per l’organismo, attivando la risposta immunitaria.

Alcune molecole più di altre sono prone a questo fraintendimento: il 90% delle allergie alimentari sono dovute al lattealla soiaall’uovoal granoalle arachidialle noci e nocciole, al pesce e ai molluschi.

Un fenomeno comune è la cross-reactivity: due allergeni con simile struttura molecolare possono causare simili reazioni allergiche. È inoltre probabile che un soggetto allergico sia sensibile a più allergeni, nonostante diverse allergie richiedano diversi anticorpi IgE e si manifestino in modi diversi.

Una cosa che è chiara ai ricercatori è che Allergia si presenta con una componente ereditaria e genetica: la probabilità di essere allergico sale dal 15 al 70% quando entrambi i genitori presentano reazioni allergiche.

Ciò nonostante, fattori ambientali come inquinamento, età, presenza di allergeni e patogeni alterano severità e incidenza dell’allergia. Questo può spiegare perché, sebbene sia una malattia conosciuta dai tempi degli egizi e abbia colpito personaggi illustri come Vivaldi, l’incidenza dell’allergia sia esplosa in questi ultimi decenni. Ma se tutto questo può essere incredibilmente intrigante per un biologo molecolare, ai pazienti interessa solitamente una cosa sola: essere curati.

Il rimedio più conosciuto, gli antistaminici, agiscono in competizione con il prodotto finale della risposta immunitaria, cioè l’istamina. Questi sono molecole che vanno ad occupare i recettori dei segnali per l’infiammazione, ma senza attivarli…se l’istamina è un paio di cuffiette che ripetono a tutto volume “è tempo di infiammarsi”, gli antistaminici sono dei tappi che impediscono alle cuffiette di comunicare il falso stato di allarme. In questa metafora, le orecchie sono i recettori per l’istamina già citati. Mettersi dei tappi nelle orecchie ha però delle controindicazioni, e lo stesso vale per gli antistaminici: chi li usa spesso si sente assonnato, meno reattivo, quasi un po’ ubriaco.

I trattamenti cortisonici invece deprimono l’intero sistema immunitario: il cortisone agisce invitando le cellule a interrompere la produzione di una serie di molecole che sono coinvolte nella risposta agli stress. Pur essendo incredibilmente efficaci nel contrastare le infiammazioni, i pesanti effetti collaterali fanno sì che vengano prescritti solo in casi gravi e vengano somministrati localmente tramite creme, inalatori o spray.

Ma la ricerca non si è fermata qui (non si ferma mai) e sta sviluppando dei rimedi che agiscono a monte dell’infiammazione: un trucchetto molto elegante è stimolare il corpo a creare degli anticorpi di diverso tipo, di quelli che non vengono riconosciuti dai mastociti, in modo che l’allergene venga rimosso dal sistema immunitario stesso.

Questo rimedio è conosciuto anche come vaccino: l’allergene o una forma simile dell’allergene viene somministrato per iniezione o per via orale. La vaccinazione è un processo molto lungo, non sempre efficace e ovviamente non può essere usato per trattare le allergie più gravi, in quanto anche minime dosi dell’allergene possono causare attacchi mortali in soggetti altamente sensibili.

Un’altra promettente cura si basa sulla distruzione degli anticorpi IgE. In laboratorio vengono creati degli anticorpi che, una volta somministrati al paziente, si attaccano alle IgE, in modo che il sistema immunitario le elimini riconoscendole come corpi estranei. Questa rivoluzionaria tecnologia commercializzata con il nome di Omalizumab è però ancora troppo costosa per curare milioni di soggetti allergici, ma in futuro potremmo vedere questa panacea in ogni casa. Sempre che il soggetto non sviluppi un’allergia nei confronti dell’Omalizumab.

 

(di Filippo Guerra)

 

Fonti:

– “Immunobiologia di Janeway” di Charles Janeway, 8° edizione, Piccin-Nuova Libreria

Posted on

Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera – II parte

Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera – II parte
Photo Credits: Derek Bromhall/ Getty Images

 

Nello scorso articolo abbiamo parlato di chimere e introdotto il concetto di microchimerismo. Come dicevamo, il microchimerismo fetomaterno consiste in un interscambio di cellule dal feto alla madre attraverso la placenta e nella circolazione materna. Una volta compiuto il trasferimento, queste cellule hanno la capacità di insediarsi nel corpo materno per dare origine a porzioni di tessuto anche piuttosto ampie e complesse.

Alcune prime prove di questo meccanismo risalgono ai tardi anni ‘70 (per quanto già teorizzate diverso tempo addietro), quando leucociti fetali furono scoperti circolare nel sangue della madre. Questa scoperta è stata consolidata negli anni da indagini effettuate “filtrando” il sangue della madre con uno strumento (per gli intenditori, FACS – Fluorescence Activated Cell Sorter) che trattiene selettivamente le cellule non materne, caratterizzate dalla presenza di materiale genetico estraneo. In quel caso, la scelta più ovvia fu quella di ricercare cellule che contenessero caratteristiche maschili, e quindi il cromosoma Y. Il risultato fu lampante e diede inizio a un ramo di ricerca assai proficuo e tutt’ora prolifico.

Uno studio più recente, eseguito su corpi di donne decedute accomunate dall’aver avuto gravidanze pregresse, ha confermato la presenza di gruppi di cellule con cromosoma Y anche all’interno dei cervelli di più di metà dei soggetti analizzati. Gli autori di questo studio, forti di analisi genetiche, suggeriscono che queste cellule appartengono ai figli delle pazienti, e che si sono annidate nel corpo materno durante la gravidanza. In questo modo gli autori hanno ricercato specificamente le cellule dei figli maschi escludendo potenziali figlie femmine, per difficoltà nel trovare un tratto distintivo sempre presente. Se fosse possibile ricercare anche la presenza di cellule delle figlie, il microchimerismo a livello cerebrale sarebbe stato sicuramente ancora più lampante.

Ma com’è possibile che un evento come questo avvenga? Ovviamente, questo scambio non può che avvenire tramite la placenta, punto di contatto primario tra madre e feto. La placenta umana, in particolare, tra tutti i placentati, è quella caratterizzata da un maggior grado di invadenza, insediandosi in profondità nel nel corpo della madre. Questo avviene al fine di controllare il flusso sanguigno materno – pur senza scambi diretti di fluidi con il feto – per garantire nutrimento e ossigenazione. È proprio in questo frangente che, molto probabilmente, il feto ha la possibilità di rilasciare nel circolo sanguigno materno delle cellule, seppure in una maniera ancora non ben chiara. Altrettanto noto è che anche le cellule della madre possono passare con lo stesso principio al feto.

La ricerca in questo campo non è solo importante per capire come e perché avvenga questo fenomeno, ma anche per il grande impatto clinico che questa scoperta può avere. Diversi gruppi di ricerca stanno proponendo il potenziale coinvolgimento di queste cellule in casi di risposta autoimmune, dal momento che metà corredo genetico è materno e metà è del padre. La risposta immunitaria che si viene a generare sarebbe simile a quella riscontrata nei casi di rigetto in seguito a trapianto di organi o tessuti (menzionata anche nella prima puntata). Le cellule embrionali, grazie al materiale genetico paterno, esprimono delle caratteristiche, quali la presenza di proteine di superficie o la secrezione di composti al loro esterno, che vengono riconosciute come estranee e attaccate dal sistema immunitario materno. E lo stesso avverrebbe per il feto, in età adulta.

Diversi studi correlano infatti il microchimerismo fetomaterno con malattie autoimmuni quali sclerosi sistemicalupus eritematoso sistemicosclerodermia tiroidite cronica autoimmune, proprio per la presenza di cellule proliferanti parzialmente “estranee” al corpo della madre. Una correlazione è stata suggerita anche tra cellule fetali e frequenza di aborto spontaneo in gravidanze successive alla prima e preeclampsia (disturbi sistemici nel corpo della madre durante la gravidanza), fenomeni assai ricorrenti nelle gravidanze umane.

Il microchimerismo fetomaterno, quindi, potrebbe ad esempio spiegare casi di complicazioni derivanti da trapianti allogenici di midollo osseo e sangue, dal momento che cellule con genoma diverso (maschile) da quello del donatore (femminile) sono state ritrovate nel sangue destinato a trapianto di cellule staminali.

Nonostante la “fama” negativa che negli anni il microchimerismo fetomaterno ha acquisito, diversi studi suggeriscono un considerevole numero di effetti “benèfici” di queste cellule nel corpo della madre. In particolare, queste sembrano correlare con una maggiore facilità nel riparare i tessuti corporei, tramite la produzione di collagene. Inoltre, queste cellule sembrano agire come delle “sentinelle” per controllare la tumorigenesi nella madre (in particolar modo, nel seno)

Alcune cellule fetali sono state anche rilevate nel tessuto cardiaco, dove sembrano essere coinvolte nella riparazione di eventuali danni che possono formarsi a livello del miocardio. Esse sembrano agire quasi come cellule staminali, differenziando in un tessuto funzionale molto simile a quello cardiacoQueste scoperte sono sensazionali, se si pensa all’alto livello di selettività negli interscambi a livello placentare. Ancor più, non è noto come queste cellule possano superare la barriera emato-encefalica materna, per entrare persino nel cervello. Sapendo inoltre, che questo processo è bidirezionale, queste considerazioni sono potenzialmente anche valide per il feto, e per le cellule 100% materne che alloggiano nel suo corpo fino alla sua senilità.

Questa scoperta ci fa rendere conto che ciascuno di noi, di fatto, non è unicamente sé stesso, ma piuttosto una “chimera” (quasi) perfettamente funzionante e sana. E questo concetto si estende ancor di più, anche se non si parla più di chimerismo, se ricordiamo la moltitudine di microrganismi che popolano in maniera simbiotica il nostro corpo, influenzando le sue dinamiche.

Il microchimerismo fetomaterno mantiene nel corpo di ciascuno di noi – anche per tutta la durata della nostra vita – cellule di nostra madre, di nostro figlio e, possibilmente, anche dei nostri fratelli maggiori o delle nostre nonne. In noi vivono, quindi, tracce del nostro passato e del nostro futuro, in un sensazionale e ancora misterioso continuum intergenerazionale.

 

di Lorenzo Povolo

 

Per saperne di più (in inglese):

Posted on

Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera

Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera
In figura: Embrione di maiale di quattro settimane nel quale sono state iniettate cellule umane nelle primissime fasi dello sviluppo fetale (National Geographic)

La mitologia greca è da secoli spunto di riflessione per l’immaginario comune. Ed è proprio grazie a questa che esseri come il minotauro o le sirene hanno assunto una forma e un comportamento più o meno preciso nella nostra mente. Tra le creature suggerite dai nostri antenati ellenici troviamo anche le chimere, solitamente dipinte come leoni dai cui dorsi emergono delle teste di capra e con un serpente al posto della coda.

Organismi simili, ovviamente, non esistono. Nonostante ciò, il vocabolario scientifico ha da diversi anni preso in prestito e introdotto ufficialmente il concetto di chimera per indicare organismi formati da cellule provviste di materiale genetico di diversa origine (ossia generate da diversi zigoti). Essenzialmente, sono una sorta di “collage cellulare” che si manifesta con caratteristiche provenienti dall’una o dall’altra origine.

Se chiediamo a un biologo molecolare o ad un biotecnologo che cosa sia una chimera, è molto probabile che questi inizi a parlare di chimere artificiali. In effetti, le chimere artificiali sono dei sistemi estremamente di moda nei laboratori dagli anni Ottanta. Chimere, sia tra cellule di organismi della stessa specie che di specie diverse, vengono create al fine di studiare malattie o comportamenti fisiologici per fini terapeutici. Tra le prime chimere si ricordano quelle derivanti da aggregati cellulari di diverse specie di topi (1980) o tra una pecora e una capra (1984) – quest’ultimo è stato il primo ad essere vitale fino all’età adulta – o tra primati (1999).

 

Come si genera una chimera? Essenzialmente occorre “solo” accostare un ridotto numero di cellule (che possono essere o l’uovo fecondato, detto “zigote” o cellule derivanti dalle sue prime divisioni, denominate “blastomeri”), mediante infusione di cellule in un altro zigote in formazione. Queste proliferano indipendentemente, formando una miscela di cellule diverse in un unico corpo. Gli organismi chimera differiscono sostanzialmente dagli animali transgenici, nei quali il corredo genetico è modificato  – in linea teorica – in tutte le cellule dell’organismo. Possiamo immaginare una chimera come un puzzle formato incastrando pezzi tagliati in maniera corretta, ma provenienti da due scatole diverse. Attaccandosi perfettamente, risultano in una immagine completa, ma contenente porzioni più o meno ampie delle due diverse figure originarie.

Può sorgere spontaneo chiederci si stia investendo tempo e soldi a creare questi sistemi i quali, a prima vista, sembrano avere gran poco di naturale. Lungi dal creare collegamenti con Frankenstein o altre creature letterarie, questi collages viventi stanno contribuendo negli anni a salvare un numero considerevole di vite umane in maniera più o meno diretta. Ogni 10 minuti una persona è aggiunta alla lista di attesa dei richiedenti organi o tessuti, e mediamente ogni giorno 20 persone muoiono attendendo il giusto donatore. Gli organismi chimera possono rappresentare una potenziale fonte di organi e tessuti utilizzabili per trapianti, se creati in chimere con componente umana.

Su questa linea, ha fatto scalpore la ricerca pubblicata sulla rivista Cell un anno fa in cui il primo embrione chimerico formato da cellule di maiale e umane è stato creato con successo, aprendo non pochi dibattiti dal punto di vista etico. Studi su organismi di questo tipo (umano, peraltro, solo per lo 0.001%), potrebbero condurre alla produzione di organi “su misura” e pronti per essere trapiantati, se creato riprogrammando cellule malate del paziente.

A tal proposito, gli stessi trapianti di organi e tessuti da altri organismi(detti “allogenici”) creano delle chimere, dal momento che il materiale genetico è diverso, tra paziente e organo da trapiantare. Un esempio lampante è il trapianto di midollo osseo, che dà origine a tutta una serie di tessuti che, a rigor di logica, sono estranei al paziente.

 

Nonostante queste applicazioni umane, il chimerismo è un fenomeno piuttosto comune in natura. Questo può originarsi ad esempio in seguito alla fecondazione di due zigoti nel ventre materno e alla loro successiva fusione in un solo organismo. A livello macroscopico, in ogni caso, è piuttosto difficile individuare le tracce di chimerismo, anche per la diversa natura in cui questo fenomeno si può manifestare e per la generale tolleranza immunologica nei confronti delle diverse cellule presenti. Frequenti esempi di chimerismo sono stati riportati in piantemuffe e coralli.

Anche tra animali superiori sono presenti esempi piuttosto chiari di chimerismo. Un esempio riportato in letteratura è il primate Tamarinus nigricollis. In questo organismo, il sangue, il midollo osseo, i linfonodi e parti della milza hanno riportato chimerismo con i sistemi ematopoietici dei fratelli gemelli, suggerendo che nell’utero materno sia avvenuto un rimescolamento e una migrazione dei precursori staminali di queste cellule. Esempi di chimerismo sono stati ritrovati anche nella nostra specie. Un esempio che coinvolge i gruppi sanguigni è rappresentato da un caso studiato nell’uomo nel 1953, dove una donna presentava sangue di due tipi diversi, il suo “originario” e quello scoperto poi essere del fratello gemello. Nel sangue della signora era infatti presente un sostanziale numero di cellule del fratello perfettamente proliferanti e funzionanti. Casi di questo tipo non sono rari, come suggerito dalla letteratura scientifica, e ci spingono a chiederci il perché della presenza di questi “estranei” nel nostro corpo.

In questo campo, di particolare interesse è diventato un fenomeno denominato microchimerismo, una tipologia di chimerismo che consiste nella presenza di un piccolo numero di cellule che originano da un altro individuo, risultando essere, perciò, totalmente diverse a livello genetico. Negli esseri umani, la forma più frequente di microchimerismo è quella fetomaterna (fetomaternal chimerism), che ha origine da un interscambio, seppur limitato, di cellule dal feto alla madre attraverso la placenta. Una volta compiuto il trasferimento, queste cellule si insediano nel corpo ospite mediante un meccanismo ancora non ben chiarito, per dare origine a delle porzioni di tessuto anche piuttosto sensibili. Questo significa che nel corpo della madre rimane per tutta la vita un “ricordo” fisico del loro figlio (e viceversa), con conseguenze anche piuttosto importanti per la loro salute. Ma come si viene a creare questo affascinante legame? E che cosa comporta esattamente questo fenomeno? Per saperne di più, non perdetevi il nostro prossimo articolo!

 

di Lorenzo Povolo

 

Per saperne di più (in italiano):

Posted on

L’attacco dei cloni: la scienza secondo Hwang

L’attacco dei cloni: la scienza secondo Hwang

Prologo

Si chiama Snuppy, o ‘Seoul National University Puppy’. A vederlo sembra un cucciolo come un altro, non fosse che il concentrato di padre che gli ha dato la vita non fu uno spermatozoo, ma un pezzetto di orecchio di un levriero afgano [1]. Snuppy è il primo cane ottenuto tramite una tecnica chiamata ‘trasferimento nucleare di cellule somatiche’ (SCNT). Non siamo nel futuro, bensì nell’anno 2005, e il cane non è certo il primo né sarà l’ultimo animale a venire al mondo in queste circostanze singolari. Nemmeno 5 anni dopo lo ‘scandalo’ del toro Galileo, tuttavia, di Snuppy si parlò ben poco.

Nonostante il successo commerciale, il caso del levriero riscosse infatti relativamente scarso interesse in quanto, nello stesso periodo, il suo creatore Prof. Whang si trovava sotto i riflettori per altri motivi. Egli aveva infatti da poco dichiarato di aver realizzato con successo una prima clonazione terapeutica con cellule umane, attirando su di sé l’attenzione dei media e della comunità scientifica globale [2].

Per comprendere appieno la portata di questa affermazione, basti pensare al caso delle scimmiette clonate in Cina proprio questo gennaio [3]; la notizia ha fatto parecchio discutere principalmente perché intuitivamente, una volta che è tecnicamente possibile clonare un primate, la distanza che separa dal gradino successivo sembra pericolosamente breve a percorrersi. Allo stesso modo, Hwang aveva in sostanza bruciato le tappe e ora si trovava tra le mani una tecnologia estremamente potente e controversa. Prima di addentrarci nella vicenda, spendiamo qualche parola sulla tecnica in questione.

 

Le due facce della clonazione

La clonazione è una tecnica che si basa sul già menzionato trasferimento nucleare di cellule somatiche (SCNT), lo stesso processo che fu utilizzato per generare la pecora Dolly. Una cellula donatrice da un tessuto del corpo (e.g. la pelle) e un ovulo non fecondato (Figura 1a) vengono fusi assieme dopo la rimozione del nucleo dell’ovulo (Figura 1b). L’uovo “riprogramma” il DNA nel nucleo ospite ad uno stato primordiale e la nuova cellula ringiovanita si divide fino a raggiungere lo stadio iniziale dello sviluppo embrionale, quello della blastocisti (Figura 1c). A questo punto, a seconda del destino di tale blastocisti, si parla di clonazione terapeutica (rilevante in ambito biomedico) o riproduttiva (rilevante in ambito agro-veterinario). Nel caso della clonazione terapeutica, le cellule della blastocisti vengono raccolte e coltivate per creare una linea cellulare stabile detta ‘pluripotente’, ovvero che ha la potenzialità di dare origine a praticamente ogni tessuto ed è perfettamente compatibile con il proprietario del nucleo donatore (Figura 1d). Questa particolarità rende le cellule ottenute tramite questa tecnica particolarmente appetibili per future applicazioni nel campo della medicina rigenerativa personalizzata. Alternativamente, se la blastocisti ottenuta non viene utilizzata per creare una linea cellulare, ma impiantata in una madre surrogata, si può potenzialmente dare origine a un individuo identico al donatore (Figura 1e). Si parla a questo punto di clonazione riproduttiva, come fu il caso di Dolly, Snuppy e compagni. Se non contiamo i milioni di bambini rinchiusi in laboratori segreti nella giungla, le attuali limitazioni tecniche in ambito scientifico ed etiche in ambito giuridico, rendono la clonazione riproduttiva umana impossibile.

Figura 1: SCNT applicato alla clonazione terapeutica o riproduttiva. Le lettere corrispondono alle diverse fasi descritte sopra.

 

Nascita di un guru

Hwang, nell’articolo pubblicato da Science nel giugno 2005, affermava di aver generato con successo 11 linee cellulari pluripotenti a partire da cellule e ovociti umani tramite SCNT, compiendo un significativo passo avanti verso l’ultima frontiera della clonazione terapeutica. In quel periodo l’interesse per l’argomento era ai massimi storici e tale affermazione infuse nuovo entusiasmo nell’ambito della medicina rigenerativa. Il lavoro del dott. Hwang proponeva la possibilità di trattare svariati tipi di malattie con cellule riprogrammate e contenenti lo stesso patrimonio genetico dei pazienti, evitando quindi il rigetto da parte del sistema immunitario. La prospettiva di ricreare tessuti per trapianti a rischio zero faceva gola agli investitori e stimolava la fantasia del grande pubblico. Non a caso, già nel 2004, a Hwang venne conferito il titolo di Scienziato Supremo dal Ministero della Scienza e Tecnologia sudcoreano, nonché l’appellativo di ‘Orgoglio Nazionale’. La sua faccia compariva sui francobolli, la sua auto era guidata da una scorta nell’intento di prevenire tentativi di rapimento da parte dei competitivi vicini a Nord. Il suo nome figurava nella classifica del Time ‘People Who Mattered 2004’.

Sempre nel 2005, cominciarono tuttavia a circolare alcune sparute voci sulla condotta sua e del suo team durante lo studio. Dapprima queste insinuazioni furono soffocate sotto il peso della notorietà del personaggio. Basti pensare che una stazione televisiva sudcoreana fece un primo tentativo di inchiesta, ma il programma fu cancellato a fronte di un’ondata di indignazione dovuta alla popolarità e sostegno pubblico per il dott. Hwang. Tuttavia, una serie di blog su un sito web frequentato da giovani scienziati sudcoreani, misero in discussione l’autenticità di alcune immagini contenute nella pubblicazione scientifica in questione.

 

Effetto domino: ‘Se stiamo fermi non ci vede’

Questi piccoli focolai di scetticismo sarebbero forse passati in sordina, non fosse che a seguito di tali accuse, il secondo autore del documento, Gerald Schatten dell’Università di Pittsburgh, chiese che venisse rimosso il suo nome dall’articolo. Il gesto non passò inosservato, la comunità scientifica era ora sul chi va là. Altri campanelli d’allarme non tardarono a farsi sentire: un paio di giorni dopo, un altro coautore, Roh Sung-il, sostenne che il dott. Hwang aveva ammesso, in circostanze poco chiare, di aver falsificato i dati su 9 delle 11 linee di cellule staminali che costituivano la base delle sue scoperte. Come se non bastasse, il capo di una clinica per l’infertilità a Seoul che aveva collaborato con il Dr Hwang in passato, nonostante fosse citato nella lista degli autori, affermò di non essere stato a conoscenza del lavoro se non dopo la pubblicazione. La crepa continuò ad allungarsi, saltò fuori che molti degli ovociti utilizzati nello studio furono ottenuti attraverso meccanismi di coercizione non esattamente legali, tantomeno in linea con la Dichiarazione di Helsinki per la sperimentazione umana, per cui studentesse e collaboratrici sarebbero state spinte a cedere i loro stessi ovuli per ‘la causa’. Le prime accuse di appropriazione indebita di fondi dovettero mettersi in coda, in quello che iniziava a prendere la forma di uno scandalo di dimensioni colossali. Non fu un caso quindi, che nello stesso mese fu istituita dall’Università Nazionale di Seoul una commissione interna con lo scopo di verificare l’attendibilità dello studio [4].

 

Indagine su un cittadino al di sopra di ogni sospetto

Il gruppo si barricò nei laboratori del Prof. Hwang per una settimana. Durante questo periodo essi condussero un’indagine approfondita, raccogliendo testimonianze di Hwang, Roh e di altre persone coinvolte nello scandalo e ripercorrendo il protocollo degli esperimenti principali presentati nello studio. Il 23 dicembre, il verdetto: tutta fuffa. L’infondatezza totale e disarmante dello studio in ogni sua parte [4]. Non solo i risultati di ricerca sulle cellule staminali sarebbero stati fabbricati, ma venne fuori come Hwang fosse perfettamente al corrente della donazione degli ovuli da parte delle studentesse, ed avesse egli stesso distribuito i moduli per il consenso. L’accusa si spinse fino ad affermare che egli avesse addirittura accompagnato di persona una ricercatrice all’Ospedale MizMedi per la procedura di estrazione delle uova. Al centro della tempesta finì anche il consulente presidenziale per la scienza e la tecnologia, Park Ky-young, biologo molecolare coautore del lavoro del dott. Hwang nel 2004. Il governo sudcoreano aveva investito oltre 26 miliardi di won (circa 20 milioni di €) nella ricerca, venendo ora accusato di non aver saputo tenere d’occhio il suo protetto. E non a torto, alla luce dell’accusa a Hwang di aver utilizzato 2,8 miliardi di won per scopi personali e per l’acquisto illegale degli ovuli utilizzati negli esperimenti.

Ciliegina sulla torta, il panel realizzò che le cellule ottenute dal gruppo di ricerca non fossero in realtà proprio da buttare [5]. Dapprima increduli, si accorsero che le suddette cellule staminali fasulle provenissero in realtà da fenomeni di divisione degli ovuli. Tale processo è chiamato partenogenesi e permette di ottenere linee cellulari identiche alla madre donatrice. Diffusa come tecnica riproduttiva negli insetti e altri viventi, nessuno era mai riuscito a riprodurre il fenomeno con cellule umane. Non fosse per quel piccolo grande scandalo di mezzo, un risultato del genere sarebbe bastato a elevare nuovamente Hwang a divinità incontrastata della clonazione.

 

Fine di un sogno?

Il 12 maggio 2006, Hwang fu accusato di frode, appropriazione indebita e violazioni di leggi bioetiche varie e assortite. Gli fu tolta la cattedra presso l’Università Nazionale di Seoul e i fondi governativi si volatilizzarono, il tutto condito da una condanna a una sentenza sospesa di due anni di reclusione, poi ridotta di 6 mesi [6]. Ma il sostegno pubblico non si esaurì altrettanto facilmente [7]. Durante quella primavera scoppiarono disordini, vi furono delle manifestazioni fuori dai laboratori con tanto di fiori e bigliettini di incoraggiamento. Più di 1000 donne fecero richiesta esplicita di donare i loro stessi ovuli affinché la ricerca potesse proseguire. Un camionista mostrò il suo risentimento dandosi fuoco dopo aver distribuito volantini per richiedere la ripresa degli studi. Per quanto quella che si può definire isteria di massa lasci quantomeno increduli, essa traeva la sua inerzia non dall’ipotetico appeal del Dr. Hwang, ma dalla speranza che tale tecnologia potesse un giorno aiutare a combattere malattie degenerative tuttora incurabili, speranza che rifiutava di essere stata illusa e raggirata. Il centro di ricerca sulle cellule staminali di cui Hwang era a capo prima delle sue dimissioni dichiarò di sperare che sarebbe tornato, anche se i suoi errori avrebbero potuto danneggiare l’immagine dell’istituto.

Probabilmente tali danni d’immagine interessavano poco il Dr. Hwang. Da quando il polverone si è diradato, egli ha infatti pubblicato attivamente altri manoscritti, molti dei quali sono apparsi su PubMed, il database online per la ricerca biomedica. Nel febbraio 2011 visitò un centro di ricerca in Libia nell’ambito di un progetto da 133 milioni di dollari (poi cancellato causa guerra civile) per la realizzazione di un centro di ricerca e transfer tecnologico sulle cellule staminali. Inoltre, alla faccia del basso profilo, il ‘Professore’ iniziò a lavorare presso il Sooam Bioengineering Research Institute di Yongin, dove attualmente conduce attività di ricerca sulla creazione di embrioni di suini clonati per la produzione di linee di cellule staminali embrionali [4]. Nel novembre 2015, una società biotech cinese ha annunciato che collaborerà con tale laboratorio per aprire una delle più grandi aziende nel settore della clonazione animale. Tra le altre cose, qualche anno fa Hwang si guadagnò qualche trafiletto di giornale e articolo di National Geographic quando annunciò di voler riportare in vita il mammut lanoso. Naturalmente non andò egli stesso a scavare nel permafrost in Siberia, ma si specula che tale incarico fu portato a termine da gruppi di affiliazione pseudo-mafiosa. Ad oggi, gli esiti del progetto rimangono avvolti nel mistero.

 

Considerazioni: abbiamo bisogno della clonazione?

La clonazione è stata accolta quasi due decadi fa come la grande speranza per una rivoluzione biomedica, agricola, ecologica basata sull’uso di tecniche di SCNT. Da allora, l’approccio è stato avvolto nel dibattito etico e macchiato dalle frodi. Ad anni di distanza, gli impieghi sono rimasti circoscritti a clonazione di tipo riproduttivo in contesti per ora rari e limitati nella ricaduta economica. Ad oggi due soli studi, pubblicati nel 2013 e 2015, sono riusciti dove Hwang e molti prima di lui hanno fallito, creando linee cellulari pluripotenti umane tramite clonazione [9]. Per quanto i risultati siano stati validati, non si è sentito molto parlare di quello che dieci anni prima veniva dipinto come un avanzamento epocale. Gli studi successivi  si contano sulle dita di una mano, a nessuno interessa quasi più nulla. La domanda che sorge quindi spontanea è “Abbiamo davvero ancora bisogno della clonazione?”.

Per quanto complessa, la risposta, che piaccia o meno è: “Probabilmente no”. Negli stessi anni in cui Hwang pasticciava con gli ovuli delle sue dottorande e scopriva per sbaglio la partenogenesi umana, il team di un biochimico giapponese di nome Shin’ya Yamanaka creava la prima linea di cellule pluripotenti umane senza l’uso di SCNT. Questo nuovo tipo di tecnica non utilizza un ovulo per riprogrammare il nucleo di una cellula allo stadio pluripotente, ma simula quella stessa azione tramite fattori aggiunti esternamente, il che la rende di fatto molto diversa dalla clonazione in senso canonico. Per farla breve, le cellule di Yamanaka fecero tutti così contenti che gli valsero il Nobel nel 2012, nemmeno dieci anni dopo la scoperta [10].

Ad oggi, quelle che vengono chiamate “Cellule Staminali Pluripotenti indotte” o iPSCs sono oggetto di una quantità esorbitante di studi, volti a studiarle e perfezionarle di modo che presto possano un giorno essere utilizzate come un’alternativa etica per la ricerca sulle cellule staminali e in medicina rigenerativa. La quantità di applicazioni in ambito biomedico è potenzialmente infinita e richiederebbe un articolo a sé stante. Per ora basti sapere che i primi trial clinici sono già in corso ed evidenziano, per lo spettro delle patologie affrontate, le potenzialità e la versatilità di queste nuove tecnologie. Si va dalla degenerazione maculare senile a malattie genetiche come l’anemia falciforme, che è tuttora curabile solo mediante trapianto di midollo osseo, una procedura pericolosa e che dipende dalla disponibilità di donatori compatibili.

Il solo sentire nominare la clonazione provoca ancora oggi un sussulto di paura e indignazione nella maggior parte delle persone. E non c’è dubbio che la condotta e l’operato di Hwang siano scientificamente ed eticamente da condannare. Ma la pecora Dolly, le scimmiette, Il toro Galileo, Il pastore Snuppy, non devono essere considerati come incidenti di percorso; la scienza non butta via niente. È infatti anche grazie ai dati raccolti trasversalmente a tali studi che oggi disponiamo di valide alternative che in futuro forse salveranno o miglioreranno la vita di molti, persino degli scettici.

 

 

di Davide Visintainer

 

Fonti (in inglese):

 

  1. http://www.nature.com/news/2009/012345/full/news.2009.1073.html
  2. http://www.nytimes.com/2005/05/31/science/without-apology-leaping-ahead-in-cloning.html
  3. https://www.nytimes.com/2018/01/24/science/cloned-monkeys-china.html?rref=collection%2Ftimestopic%2FCloning&action=click&contentCollection=science&region=stream&module=stream_unit&version=latest&contentPlacement=3&pgtype=collection
  4. http://www.nature.com/news/2005/051219/full/news051219-3.html
  5. http://www.nytimes.com/2007/08/03/science/03cell.html?mtrref=undefined&gwh=515211CF58AF16FE62F88E819447FD05&gwt
  6. http://www.nytimes.com/2006/05/12/world/asia/12korea.html?mtrref=undefined&gwh=7846F3E276A7211017ABE5C1204C9F86&gwt
  7. https://www.economist.com/node/14781624
  8. http://www.nytimes.com/2006/06/28/world/asia/28briefs-004.html?mtrref=undefined&gwh=90E498C2C91BB889B2C84A4BCA44B675&gwt
  9. http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00571-0
  10. https://www.economist.com/blogs/babbage/2012/10/nobel-prize-physiology-or-medicine
Posted on

La lotta senza sconfitti: il microbiota e il sistema immunitario

La lotta senza sconfitti: il microbiota e il sistema immunitario

Quante volte ho visto quella pubblicità in TV in cui una mamma premurosa professa di proteggere i suoi bambini da germi usando qualche intruglio igienizzante che sconfigge ben il 99% dei batteri presenti sul pavimento, sui vestiti o su qualunque altro oggetto a rischio di essere assaggiato da un vorace figliolo al pascolo per la casa. In realtà la mamma potrebbe anche darsi pace: di microbi nelle nostre case ce ne sono a miliardi e l’1% dei superstiti (milioni!) sono più che sufficienti per ripopolare ogni angolino in un battibaleno. Se state già correndo in giro per il salotto alla ricerca della fonte di tutti questi inquilini indesiderati, dovete solamente guardarvi dentro. Infatti l’Home Microbiome Project ha dimostrato che la popolazione batterica di una casa riflette essenzialmente quella dei suoi abitanti.

 

Ogni essere umano è colonizzato da migliaia di specie diverse di batteri e funghi, una popolazione eterogenea che viene chiamata il microbiota umano – si stima che arrivi a pesare fino a 3 chili, più del peso medio di un cervello! Dai batteri che formano la placca dei denti a quelli che popolano il nostro intestino, sappiamo che sono lì da tantissimo tempo, ma iniziamo a capirne la diversità e l’importanza solo da poco, da quando le tecnologie di sequenziamento del DNA sono diventate molto più efficienti ed economiche. Infatti se prima era necessario coltivare in laboratorio i diversi ceppi batterici isolati, oggi possiamo “leggere” il DNA presente in campioni umani e, grazie a sofisticati algoritmi e metodi computazionali, distinguere le diverse specie in base alle caratteristiche dei loro geni. Questo nuovo tipo di analisi, che viene definito metagenomica, ha permesso di scoprire molti più tipi di batteri, anche quelli che non vogliono saperne di crescere in provetta, e di studiarli più a fondo. Il tutto lavorando molto di più con i computer e molto meno con maleodoranti campioni fecali.

 

Ma cosa ci fanno tutti questi microorganismi addosso a noi? L’uomo e i suoi microbi si sono evoluti insieme fino a raggiungere una convivenza simbiotica, vantaggiosa per entrambi: in cambio di un habitat sicuro e ricco di nutrienti, i batteri ci aiutano tenendo a bada infezioni di specie patogene, digerendo per noi alcuni cibi e molto molto altro. I più recenti studi di metagenomica stanno portando alla luce come l’influenza dei nostri batteri sul corpo umano vada ben oltre la semplice regolarità intestinale. Ad esempio, è stato visto che topi con sintomi simili alla depressione o all’autismo hanno un microbioma intestinale alterato e topi sani sottoposti al trapianto di microbi dall’intestino di pazienti depressi iniziano a sviluppare i sintomi associati con la malattia. Ma è vero anche il contrario: è stato dimostrato che il trapianto di “batteri sani” nei topi depressi ha la stessa efficacia del trattamento con farmaci anti-depressivi. Insomma sembra che i microbi intestinali comunichino con il cervello. È stato provato che i batteri intestinali producono neurotrasmettitori come serotonina o dopamina, che influenzano l’umore.

 

Questa connessione sembra plausibile dal punto di vista evolutivo: alcuni studiosi speculano che i batteri potrebbero aver imparato a “controllare” il comportamento dell’ospite perchè gli umani più felici sono anche più socievoli, aumentando così le probabilità di colonizzazione di un nuovo individuo. (Per saperne di più su come il microbiota controlli la mente, un video bellissimo – con sottotitoli in italiano!).  Più prevedibile – e forse meno inquietante – è l’azione del microbiota sul sistema immunitario. Per evitare di farsi ammazzare, il microbiota ha imparato a trasmettere segnali regolatori alle cellule immunitarie che ne permettono la corretta specializzazione.  Si pensa che grazie a questa simbiosi gli animali abbiamo sviluppato il sistema immunitario adattativo, ovvero capace di mantenere memoria delle infezioni passate e quindi di distinguere i batteri utili da quelli patogeni, diversamente da un sistema antibatterico aspecifico.

 

Se i nostri simbionti sono capaci di istruire le cellule immunitarie è facile immaginare che possano influenzare la risposta all’immunoterapia contro il cancro, che mira a modificare le cellule immunitarie intensificando la loro capacità di riconoscere e uccidere il tumore. Già lo suggerivano alcuni studi sugli animali, ma all’inizio del 2018 una serie di studi pubblicati su Science hanno analizzato il microbioma intestinale di pazienti di tumore sottoposti a immunoterapia con inibitori del checkpoint PD-1. Per tutti i tipi di tumore studiati, grazie ad analisi di metagenomica sono state osservate popolazioni batteriche significativamente diverse tra pazienti che hanno tratto beneficio dalla terapia e pazienti in cui l’anti-checkpoint non ha avuto effetto. In particolare il microbioma dei pazienti responsivi è più ricco di alcune specie come AkkermansiaFaecalibacterium e Bifidobacterium. L’azione immunoregolatrice di queste specie è stata confermata con trapianti fecali dai pazienti a topi con melanoma e trattati con anti-PD-1: è stato visto che in topi colonizzati con i batteri dai pazienti responsivi la terapia è molto più efficace.

 

Si tratta di risultati importanti che non solo mostrano quanto ancora abbiamo da scoprire sui nostri simbionti, ma soprattutto perchè suggeriscono sistemi per portare i benefici incredibili dell’immunoterapia a molti più pazienti: dalla sospensione di trattamenti antibiotici che danneggiano la flora intestinale alla somministrazione dei batteri immunomodulatori.

 

Storicamente il trattamento del cancro è un percorso a tentoni tra chirurgia e chemioterapia con farmaci di prima, seconda, terza linea, finchè qualcosa non funziona: un processo che va a discapito del paziente, che viene sottoposto a terapie aggressive non sempre con successo mentre la malattia continua a progredire, e del sistema sanitario, che spreca tempo e risorse preziose. Con l’accessibilità crescente delle tecnologie di sequenziamento del DNA, i clinici avranno a disposizione sempre più informazioni sul paziente e sulle sue peculiarità, per sviluppare terapie sempre più su misura, con l’avvento della medicina di precisione. Ripensando anche l’immunoterapia in quest’ottica c’è speranza di trasformarla da cura miracolosa per i fortunati a terapia efficace per tutti.

 

 

di Emma Dann

 

 

FONTI

Posted on

Il miglior attacco è la difesa: che cos’è l’immunoterapia?

Il miglior attacco è la difesa: che cos’è l’immunoterapia?
In figura: prima e dopo il trattamento con immunoterapia anti PD-1: http://www.nyp.org/amazingadvances/research/pd-1-immunotherapy

Come odio il raffreddore. Attraversare la quotidianità con i sensi ottusi, la fatica ad ogni respiro, il mal di testa da naso tappato. Per non parlare del momento di panico quando ti accorgi di avere finito i fazzoletti. L’abbattimento fisico e morale porta continuamente alla mente la stessa riflessione: quanto stavo bene con il naso libero, quando non ero dipendente dalla scatola di Kleenex. Come ho fatto a non apprezzare tutto questo ogni giorno?

 

Infatti il mantenimento della nostra buona salute è il risultato della continua lotta fra batteri e virus che vivono intorno a noi e il nostro sistema immunitario. Questo arsenale di cellule, allenato da secoli e secoli di evoluzione, combatte le infezioni riconoscendo cellule e componenti molecolari diversi da quelli umani, detti antigeni, e attivandosi per eliminare in fretta gli intrusi. Non solo, ma dopo avere incontrato un certo patogeno, cellule immunitarie specializzate sono capaci di “memorizzare” i suoi antigeni per essere in grado di rispondere piú prontamente ad un attacco futuro. Per quanto ci proviamo, nessun farmaco sará mai efficiente ed efficace come questo sofisticato sistema di difesa, allenato da millenni di evoluzione. Ecco perché medici e scienziati cercano di sfruttarne le capacità per prevenire e curare molte malattie. L’esempio più famoso ed efficace sono ovviamente i vaccini, che armano il nostro sistema immunitario contro batteri o virus senza dover superare una vera infezione. Ma non si tratta sempre solo di malattie infettive, talvolta siamo costretti a confrontarci con minacce ben più subdole.

 

Uno dei tanti motivi per cui i tumori sono cosí insidiosi é che non si tratta di invasori: sono le nostre stesse cellule rivoltate contro di noi. Ció significa che il corpo fatica a riconoscerle come una minaccia. Può allora il sistema immunitario agire contro il cancro? Le prime prove risalgono alla fine del diciannovesimo secolo quando il chirurgo americano William Coley, che di sicuro non sapeva cosa fosse il sistema immunitario, osservò la regressione spontanea dei tumori di certi pazienti oncologici che erano stati soggetti a infezioni batteriche. Ad oltre un secolo di distanza, sappiamo che il sistema immunitario riesce a riconoscere le cellule tumorali che espongono proteine mutate, un fenomeno definito immuno-sorveglianza. Tuttavia, non è una passeggiata, perché il cancro ha molti meccanismi di evasione. Il più furbo consiste nell’azionare i meccanismi “di sicurezza” del sistema immunitario, detti checkpoint immunologici: ad esempio le cellule T citotossiche, fatte per riconoscere e uccidere le cellule che presentano antigeni estranei, espongono in superficie un particolare recettore PD1. Questo serve da interruttore molecolare che impedisce che l’azione killer delle cellule T diventi troppo prolungata e potenzialmente deleteria, spegnendola tramite l’interazione con un’altra proteina, PDL1. Alcune cellule tumorali hanno convenientemente imparato a produrre PDL1 per far credere alle cellule T di essere innocue.

Insomma in alcuni casi vince il cancro, nonostante il sistema immunitario ce la metta tutta. Che abbia solo bisogno di una carica in più?

 

Una volta provata l’ipotesi dell’immuno-sorveglianza, sono stati ideati e testati molti modi per intensificare la risposta immunitaria contro i tumori, dando inizio all’era dell’immunoterapia.

Per primo c’è stato il trattamento con citochine, molecole immunostimolatrici molto generali e aspecifiche, che porta però alcuni effetti collaterali. Poi moltissimo entusiasmo e sforzi sono stati orientati allo sviluppo di immunoterapie che agiscano sui checkpoint immunologici: creando anticorpi che leghino PD1 o altri recettori simili, viene impedita l’interazione con PDL1, togliendo così i freni alla risposta immunitaria. Brutale? Forse, ma anticorpi anti-checkpoint come ipilimumab o nivolumab sono già approvati e in uso nella pratica clinica. Un altro tipo di immunoterapia, sono i vaccini anti-cancro: il paziente viene immunizzato contro proteine mutate estratte dal tumore che possano essere riconosciute come antigeni. Si tratta di vaccini terapeutici, che risvegliano le difese contro la malattia già in corso, e non preventivi, dato che in rari casi due tumori diversi portano le stesse mutazioni. Un approccio ancora più sofisticato è la terapia con CAR T-cells (Chimeric Antigen Receptor), che i pionieri nel settore hanno definito come “Trattare il paziente con un farmaco vivo”: le cellule T del paziente vengono geneticamente modificate per produrre dei recettori sintetici per gli antigeni tumorali e cresciute in coltura, per poi venire ri-infuse nel paziente. Nel corpo, le cellule T modificate possono moltiplicarsi ulteriormente e riconoscere e uccidere il cancro grazie ai loro recettori ingegnerizzati.

 

Ma l’immunoterapia funziona? Eccome. Dopo i promettenti risultati ottenuti nell’ambito pre-clinico, oggi possiamo apprezzare l’efficacia di queste terapie anche nei pazienti sul lungo termine: l’anticorpo anti-checkpoint nivolumab, ad esempio, permette di raddoppiare la sopravvivenza dei pazienti di melanoma metastatico a 5 anni dal trattamento, ovvero con le terapie precedentemente disponibili il 16% dei pazienti era ancora vivo a 5 anni dal trattamento, con l’immunoterapia sopravvivono il 34% dei pazienti. Potranno sembrare cifre poco entusiasmanti per i più, ma per ricercatori e medici che si occupano di terapie anti-tumorali – e soprattutto per i malati – sono risultati che hanno dell’incredibile. In più, diversamente dalla maggior parte delle altre terapie, gli inibitori dell’immuno-checkpoint sembrano funzionare su tanti tipi di cancro diversi, anche con cause e caratteristiche molecolari completamente diverse tra loro: ciò ha portato immunoterapici già usati in certi tumori ad essere approvati in tempo record per il trattamento di altri tipi di cancro. Nel 2017 è arrivato anche il via libera per l’uso clinico di due innovative terapie CAR T-cells su pazienti di leucemia e linfoma. C’è di più: alcuni farmaci antitumorali usati in combinazione annullano vicendevolmente i loro benefici o portano effetti collaterali troppo pesanti per l’organismo del paziente. Invece, in pazienti trattati con due immunoterapici in combinazione – o in combinazione con farmaci chemoterapici – si osserva un ulteriore aumento di sopravvivenza.

 

Potrebbe sembrare davvero un susseguirsi incessante di successi, ma non per tutti. Se in molti casi l’immunoterapia porta a una stupefacente regressione della malattia, una percentuale considerevole di pazienti non mostra nessuna risposta ai trattamenti – numeri che oscillano tra il 20% e il 60% dei malati, a seconda del tipo di tumore e di trattamento. Perché persone diverse affette da malattie con le stesse caratteristiche, spesso con le stesse mutazioni, reagiscono in maniera così diversa agli stessi farmaci? La nostra conoscenza attuale dei meccanismi del sistema immunitario e dell’immunologia dei tumori è troppo limitata per fornire risposte certe. Scienziati in tutto il mondo sono a caccia dei fattori che influenzano l’efficacia dei trattamenti e un recente studio ha mostrato che un ruolo fondamentale potrebbe essere giocato dai primi nemici del nostro sistema di difesa: i microbi. Non quelli che causano il mio odiato raffreddore, ma quelli che vivono nella nostra pancia.

 

“COME? LA MIA PANCIA È PIENA DI GERMI?”

Se vi state facendo prendere dal panico, probabilmente dovreste leggere la prossima puntata.

 

 

di Emma Dann

 

 

FONTI VARIE

Posted on

Dal caso Stamina all’INFN, per una corretta informazione scientifica diffidare da Le Iene

Dal caso Stamina all’INFN, per una corretta informazione scientifica diffidare da Le Iene

Quando in laboratorio sono alle prese con dei compiti particolarmente ripetitivi, capita che lasci vagare la mia mente. Succede così che mi guardi indietro e dall’alto dei miei ventisei anni mi ricordi con un misto di vergogna e divertimento alcuni momenti imbarazzanti della mia adolescenza: un pianto per un brutto voto, il CD The Very Best Of Blue e quei jeans veramente troppo larghi. Una reminiscenza però lascia un retrogusto particolarmente amaro per un dottorando che ha investito i prossimi quattro anni della sua vita nella ricerca. Lo confesso: credevo che Le Iene fosse un programma giornalistico serio. Guardavo ammirato gli inviati fare domande scomode e muoversi al di fuori degli schemi giornalistici a cui ero abituato, presentando i contenuti in un modo chiaro ed efficace.

Poi è arrivato il caso Stamina. Studiando biotecnologie è stato facile vedere le false verità, i servizi manchevoli, le testimonianze selezionate, la mancanza delle fonti e il complottismo mascherato da attenzioni per i più deboli. Ricordo editoriali indignati di grandi esponenti del mondo scientifico, la Senatrice Elena Cattaneo in testa. Ricordo il Parlamento che sull’onda dell’emotività stanziava 3 milioni di Euro per la sperimentazione. Ricordo le discussioni con amici e parenti, cercando di spiegare perché è importante seguire un protocollo prima di approvare un trattamento e raccontando che nessuno era a conoscenza di cosa fosse presente all’interno della fantomatica Cura Vannoni.

Quando anche i media si sono accorti che delle iniezioni in un sottoscala ideate da un laureato in Scienze della Comunicazione non potevano costituire una cura credibile, è partita la caccia all’uomo: Vannoni viene arrestato e processato (patteggerà 1 anno e 10 mesi per truffa e associazione a delinquere) e su Le Iene piovono critiche. Esattamente, il programma televisivo che personalmente ritengo complice – seppur inconsapevole – di truffa e associazione per delinquere viene semplicemente criticato, ma nessuna responsabilità viene attribuita a chi ha pubblicizzato il metodo Vannoni a livello nazionale, partecipato a manifestazioni pro Stamina e aggiunto al proprio sito inserzioni di Stamina Foundation.

Per me, dopo Stamina Le Iene hanno perso ogni parvenza di credibilità. Da ricercatore quale sono ho però cercato di indagare più a fondo questo fenomeno televisivo. Con poca fatica, ho scoperto che Le Iene ricalcano un format televisivo ben definito, chiamato infotainment. Questa parola evidenzia la commistione tra informazione e intrattenimento: per poter far risaltare una notizia all’interno del bombardamento mediatico odierno, è necessario spettacolarizzarla. Come? Uno dei modi più pratici è quello di creare una reazione emotiva, che diventa automaticamente interesse personale dello spettatore. Un comunicatore scientifico una volta mi ha detto che un articolo è una storia. A seconda del punto di vista che adotto, a seconda dei fatti che scelgo di mostrare posso raccontare una storia invece che un’altra. Per il format de Le Iene, una storia efficace è quella di un contrasto fra due realtà, un’entità potente ed una debole. Ancora meglio se il racconto viene presentato in un alone di cospirazione, come una vicenda che i poteri forti cercano di occultare. All’interno di questa contrapposizione c’è già tutto. Paura e rabbia nei confronti dell’ingiustizia, compassione per la parte lesa, speranza di una rivalsa futura. Riconoscete lo schema? Quanti film, quanti romanzi ricalcano questa avvincente struttura narrativa?

Lo stesso schema è stato riproposto recentemente. A fine novembre Le Iene raccontano una nuova storia: nei laboratori sotterranei del Gran Sasso dell’INFN, centro di fisica di eccellenza mondiale, sarebbe in corso un pericoloso esperimento nucleare in grado di contaminare le falde acquifere che riforniscono d’acqua più di metà Abruzzo. Il servizio utilizza il modello appena spiegato, vengono narrati passati episodi di contaminazione delle acque, addirittura viene evocato lo spettro di Fukushima. Peccato che la realtà sia un’altra, come spiegano gli stessi ricercatori del centro e diversi articoli dei giornalisti che si prendono dieci minuti per approfondire: all’esperimento “non possono essere associati i rischi connessi a una centrale nucleare perché non è un reattore nucleare, e non può esplodere, neppure a seguito di azioni deliberate, errori umani o calamità naturali.” La sorgente radioattiva usata inoltre “non dipende da alcun sistema di controllo attivo (sia esso elettronico, meccanico o idraulico), e non può quindi in nessun caso guastarsi o andare fuori controllo.” La sorgente in questione è l’isotopo 144 del Cerio, che viene sigillata all’interno di una doppia capsula in acciaio, racchiusa da un ulteriore strato di tungsteno del peso di 2,4 tonnellate. L’intera struttura è stata progettata per essere in grado di resistere a terremoti, allagamenti e alte temperature fino a 1500 °C. C’è di più: i due episodi di contaminazione delle acque raccontati da Le Iene vengono facilmente smentiti e la richiesta di autorizzazione da parte del Centro risulta essere a norma. Per usare le parole di un ricercatore dell’INFN, Le Iene “pensavano fosse Fukushima e invece era un ferro da stiro”.

I paragoni con Stamina sono evidenti, perfino i risvolti politici. Il giorno dopo il servizio de Le Iene, il Consiglio regionale dell’Abruzzo, approva all’unanimità la risoluzione del Movimento 5 Stelle che chiede il blocco dell’esperimento e la revoca di qualunque autorizzazione. Fortunatamente, in questo caso, il Consiglio regionale non ha la giurisdizione per bloccare direttamente l’esperimento che dovrebbe venire effettuato tra il 2018 e il 2019 e durare 18 mesi. È comunque interessante notare come la politica regionale non abbia nemmeno esitato prima di saltare sul carro dell’emotività e del populismo.

Per completare il quadro della situazione, vale la pena citare anche altri casi in cui Le Iene hanno dato risonanza a bufale scientifiche, molte volte sfociando nella disinformazione: vaccini e autismo, sclerosi multipla e metodo Zamboni, cancro e veleno di scorpione cubano, cancro e diete vegane, ulivi e Xylella fastidiosa. A onor del vero, ci sono stati anche casi in cui la trasmissione ha mostrato finte terapie di ciarlatani per quello che erano.

Comunicare la scienza è sicuramente molto difficile. Spesso presuppone una comprensione approfondita dell’argomento e per la stessa natura del metodo scientifico si deve parlare di statistica, correlazione, percentuali, concetti che ben si prestano a mistificazioni e diverse interpretazioni dai non addetti ai lavori. Questo non deve tuttavia essere una giustificazione per programmi come Le Iene, che stanno contribuendo a diffondere panico e sfiducia nei confronti delle istituzioni scientifiche in un Paese con il più elevato tasso di analfabetismo funzionale dell’UE e in cui si fatica a trovare dei degni comunicatori dopo la famiglia Angela.

In ogni caso, un’ottima regola per una corretta informazione scientifica è quella di non fidarsi de Le Iene. D’altronde, lo stesso mammifero che vive nella savana, è notoriamente opportunista e seguendo gli avvoltoi riesce a scovare le carcasse di animali morti, con cui banchetta insieme al resto del suo branco.

 

Di Dennis Pedri

Posted on

La scienza scritta: ‘siti pirata’ o riviste a pagamento, da che parte stare?

La scienza scritta: ‘siti pirata’ o riviste a pagamento, da che parte stare?

 

Nello scorso episodio, che potete leggere sempre qui sul nostro blog per il Dolomiti, abbiamo esaminato uno scontro di cui molti non conoscevano l’esistenza, quello tra università e giornalismo scientifico. Abbiamo anticipato dei concetti fondamentali come quello di journal, peer-review e open source, illustrando i meccanismi della stesura di un paper.

Oggi è tempo di un altro difficile rapporto, quello tra journals e i ‘siti pirata‘. La differenza fondamentale tra questi due metodi sta nel prezzo del servizio offerto, o meglio nel ‘non-prezzo’ dei secondi che permettono a chiunque di consultare i lavori dei ricercatori di tutto il mondo. Viene dunque spontaneo chiedersi: ma perché dovremmo avere bisogno di pagare delle riviste se possiamo avere lo stesso beneficio da altri siti in modo del tutto gratuito?

Come prevede il metodo scientifico analizziamo per prima cosa i fatti. Il più famoso sito di Open Scientific Knowledge (‘cultura scientifica aperta’), Sci-Hub, è stato fondato nel 2011 in Kazakistan da Alexandra Elbakyan, programmatrice informatica che durante lo sviluppo del proprio progetto di laurea si trovò a dover affrontare una necessità che accomuna tutti i ricercatori di qualunque campo: trovare fonti. All’epoca erano presenti, come afferma lei stessa in un’intervista, circa 70 paper relativi all’argomento che stava trattando, ma erano tutti a pagamento e quindi a lei inaccessibili. Le si rese dunque necessario trovare un modo per aggirare tale ostacolo: prendendo spunto da un forum nel quale venivano condivisi articoli di giornale, pensò si potesse fare la medesima cosa con i paper.

Secondo gli ultimi dati rilasciati, del luglio 2017, i server di Sci-Hub contengono circa il 69% di tutti gli articoli scientifici mai pubblicati (circa 81 milione), con differenze da campo a campo e da journal a journal. Un punto che appare poco chiaro è come si faccia ad ottenere tutti questi articoli, tenendo conto che una volta inseriti in una rivista si trovano protetti dal copyright, rendendo difficile l’avervi accesso. Essendo la fondatrice di Sci-Hub un’informatica, tutti voi starete pensando che sia il lavoro dei soliti hacker (o meglio cracker considerando che gli hacker, come noi, amano mettere le ‘mani in pasta’ solamente per fini legali). Parte degli articoli è stata effettivamente sottratta dagli archivi delle riviste a pagamento, ma tanti altri provengono da un’altra fonte: gli scrittori stessi. Il 57% degli scienziati infatti ha ammesso di aver reso disponibile gratuitamente i propri papers e la maggior parte di loro afferma di non preoccuparsi delle eventuali conseguenze della violazione del copyright, secondo quanto sostenuto da Ross Mounce, biologo evoluzionista all’università di Cambridge.

Questo potrebbe essere un duro colpo per i journals negli anni a venire e quindi, per avere una visione d’insieme più completa, vediamo cosa si andrebbe a perdere se  ciò accadesse. Innanzitutto, come sottolineato nella precedente puntata de ‘La scienza scritta‘, prima che il testo di una ricerca venga stampato in una rivista vengono attuati una serie di controlli su vari aspetti. Infatti, se chiunque potesse pubblicare il proprio lavoro senza passare attraverso questi ‘filtri’ potremmo trovarci di fronte a paper inconsistenti, senza basi fondate, che traggono conclusioni non ben motivate o raggiunte mediante procedimenti poco accurati e che si distaccano dal metodo scientifico. Ciò è da evitare, essendo la qualità dei risultati importante quanto la loro accessibilità (se non di più).

Inoltre, per quanto questo aspetto passi spesso in secondo piano per via della sua difficile individuazione, la mancanza dei giornali impedirebbe di avere riscontri relativi a quanto impatto abbiano i vari articoli, e di conseguenza inficerebbe la possibilità di valutare l’importanza di un ricercatore o di un ente in base al proprio lavoro, come invece succede al momento.

Molti journals hanno capito l’importanza dell’open-source, ma questo deve essere regolamentato in modo corretto, come afferma anche Marcia McNutt di Science (uno dei giornali che pongono più attenzione a questo processo di cambiamento). Alcune riviste, però, non si sono assolutamente rassegnate alla ribalta dei siti di pubblico accesso per papers, tanto da citarli in giudizio. È il caso di Elsevier (di cui abbiamo abbondantemente parlato nel precedente articolo) che ha proceduto legalmente contro Sci-Hub, accusato di aver scaricato dal sito di Elsevier stessa milioni di articoli violando quindi il copyright. Ciò ha portato nel 2015 ad un’immediata impossibilità di accesso a Sci-Hub su internet, anche se ciò non ha impedito alla creazione di Alexandra Elbakyan di ripresentarsi sfruttando un altro dominio. Nel novembre 2017, la corte degli Stati Uniti ha condannato il sito a risarcire la rivista di ben 15 milioni di dollari per violazione del copyright.

Avendo quindi soppesato le varie informazioni e fonti, possiamo ora prendere una posizione: sentirci più vicini al punto di vista dei journals, dando maggiore peso alla qualità della pubblicazione scientifica che un servizio a pagamento in buona misura garantisce, o piuttosto alla sua accessibilità e reperibilità, chiari punti di forza dei cosiddetti siti ‘pirata’ come Sci-Hub.

 

(di Emanuele Cattani)