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La lotta senza sconfitti: il microbiota e il sistema immunitario

La lotta senza sconfitti: il microbiota e il sistema immunitario

Quante volte ho visto quella pubblicità in TV in cui una mamma premurosa professa di proteggere i suoi bambini da germi usando qualche intruglio igienizzante che sconfigge ben il 99% dei batteri presenti sul pavimento, sui vestiti o su qualunque altro oggetto a rischio di essere assaggiato da un vorace figliolo al pascolo per la casa. In realtà la mamma potrebbe anche darsi pace: di microbi nelle nostre case ce ne sono a miliardi e l’1% dei superstiti (milioni!) sono più che sufficienti per ripopolare ogni angolino in un battibaleno. Se state già correndo in giro per il salotto alla ricerca della fonte di tutti questi inquilini indesiderati, dovete solamente guardarvi dentro. Infatti l’Home Microbiome Project ha dimostrato che la popolazione batterica di una casa riflette essenzialmente quella dei suoi abitanti.

 

Ogni essere umano è colonizzato da migliaia di specie diverse di batteri e funghi, una popolazione eterogenea che viene chiamata il microbiota umano – si stima che arrivi a pesare fino a 3 chili, più del peso medio di un cervello! Dai batteri che formano la placca dei denti a quelli che popolano il nostro intestino, sappiamo che sono lì da tantissimo tempo, ma iniziamo a capirne la diversità e l’importanza solo da poco, da quando le tecnologie di sequenziamento del DNA sono diventate molto più efficienti ed economiche. Infatti se prima era necessario coltivare in laboratorio i diversi ceppi batterici isolati, oggi possiamo “leggere” il DNA presente in campioni umani e, grazie a sofisticati algoritmi e metodi computazionali, distinguere le diverse specie in base alle caratteristiche dei loro geni. Questo nuovo tipo di analisi, che viene definito metagenomica, ha permesso di scoprire molti più tipi di batteri, anche quelli che non vogliono saperne di crescere in provetta, e di studiarli più a fondo. Il tutto lavorando molto di più con i computer e molto meno con maleodoranti campioni fecali.

 

Ma cosa ci fanno tutti questi microorganismi addosso a noi? L’uomo e i suoi microbi si sono evoluti insieme fino a raggiungere una convivenza simbiotica, vantaggiosa per entrambi: in cambio di un habitat sicuro e ricco di nutrienti, i batteri ci aiutano tenendo a bada infezioni di specie patogene, digerendo per noi alcuni cibi e molto molto altro. I più recenti studi di metagenomica stanno portando alla luce come l’influenza dei nostri batteri sul corpo umano vada ben oltre la semplice regolarità intestinale. Ad esempio, è stato visto che topi con sintomi simili alla depressione o all’autismo hanno un microbioma intestinale alterato e topi sani sottoposti al trapianto di microbi dall’intestino di pazienti depressi iniziano a sviluppare i sintomi associati con la malattia. Ma è vero anche il contrario: è stato dimostrato che il trapianto di “batteri sani” nei topi depressi ha la stessa efficacia del trattamento con farmaci anti-depressivi. Insomma sembra che i microbi intestinali comunichino con il cervello. È stato provato che i batteri intestinali producono neurotrasmettitori come serotonina o dopamina, che influenzano l’umore.

 

Questa connessione sembra plausibile dal punto di vista evolutivo: alcuni studiosi speculano che i batteri potrebbero aver imparato a “controllare” il comportamento dell’ospite perchè gli umani più felici sono anche più socievoli, aumentando così le probabilità di colonizzazione di un nuovo individuo. (Per saperne di più su come il microbiota controlli la mente, un video bellissimo – con sottotitoli in italiano!).  Più prevedibile – e forse meno inquietante – è l’azione del microbiota sul sistema immunitario. Per evitare di farsi ammazzare, il microbiota ha imparato a trasmettere segnali regolatori alle cellule immunitarie che ne permettono la corretta specializzazione.  Si pensa che grazie a questa simbiosi gli animali abbiamo sviluppato il sistema immunitario adattativo, ovvero capace di mantenere memoria delle infezioni passate e quindi di distinguere i batteri utili da quelli patogeni, diversamente da un sistema antibatterico aspecifico.

 

Se i nostri simbionti sono capaci di istruire le cellule immunitarie è facile immaginare che possano influenzare la risposta all’immunoterapia contro il cancro, che mira a modificare le cellule immunitarie intensificando la loro capacità di riconoscere e uccidere il tumore. Già lo suggerivano alcuni studi sugli animali, ma all’inizio del 2018 una serie di studi pubblicati su Science hanno analizzato il microbioma intestinale di pazienti di tumore sottoposti a immunoterapia con inibitori del checkpoint PD-1. Per tutti i tipi di tumore studiati, grazie ad analisi di metagenomica sono state osservate popolazioni batteriche significativamente diverse tra pazienti che hanno tratto beneficio dalla terapia e pazienti in cui l’anti-checkpoint non ha avuto effetto. In particolare il microbioma dei pazienti responsivi è più ricco di alcune specie come AkkermansiaFaecalibacterium e Bifidobacterium. L’azione immunoregolatrice di queste specie è stata confermata con trapianti fecali dai pazienti a topi con melanoma e trattati con anti-PD-1: è stato visto che in topi colonizzati con i batteri dai pazienti responsivi la terapia è molto più efficace.

 

Si tratta di risultati importanti che non solo mostrano quanto ancora abbiamo da scoprire sui nostri simbionti, ma soprattutto perchè suggeriscono sistemi per portare i benefici incredibili dell’immunoterapia a molti più pazienti: dalla sospensione di trattamenti antibiotici che danneggiano la flora intestinale alla somministrazione dei batteri immunomodulatori.

 

Storicamente il trattamento del cancro è un percorso a tentoni tra chirurgia e chemioterapia con farmaci di prima, seconda, terza linea, finchè qualcosa non funziona: un processo che va a discapito del paziente, che viene sottoposto a terapie aggressive non sempre con successo mentre la malattia continua a progredire, e del sistema sanitario, che spreca tempo e risorse preziose. Con l’accessibilità crescente delle tecnologie di sequenziamento del DNA, i clinici avranno a disposizione sempre più informazioni sul paziente e sulle sue peculiarità, per sviluppare terapie sempre più su misura, con l’avvento della medicina di precisione. Ripensando anche l’immunoterapia in quest’ottica c’è speranza di trasformarla da cura miracolosa per i fortunati a terapia efficace per tutti.

 

 

di Emma Dann

 

 

FONTI

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Il miglior attacco è la difesa: che cos’è l’immunoterapia?

Il miglior attacco è la difesa: che cos’è l’immunoterapia?
In figura: prima e dopo il trattamento con immunoterapia anti PD-1: http://www.nyp.org/amazingadvances/research/pd-1-immunotherapy

Come odio il raffreddore. Attraversare la quotidianità con i sensi ottusi, la fatica ad ogni respiro, il mal di testa da naso tappato. Per non parlare del momento di panico quando ti accorgi di avere finito i fazzoletti. L’abbattimento fisico e morale porta continuamente alla mente la stessa riflessione: quanto stavo bene con il naso libero, quando non ero dipendente dalla scatola di Kleenex. Come ho fatto a non apprezzare tutto questo ogni giorno?

 

Infatti il mantenimento della nostra buona salute è il risultato della continua lotta fra batteri e virus che vivono intorno a noi e il nostro sistema immunitario. Questo arsenale di cellule, allenato da secoli e secoli di evoluzione, combatte le infezioni riconoscendo cellule e componenti molecolari diversi da quelli umani, detti antigeni, e attivandosi per eliminare in fretta gli intrusi. Non solo, ma dopo avere incontrato un certo patogeno, cellule immunitarie specializzate sono capaci di “memorizzare” i suoi antigeni per essere in grado di rispondere piú prontamente ad un attacco futuro. Per quanto ci proviamo, nessun farmaco sará mai efficiente ed efficace come questo sofisticato sistema di difesa, allenato da millenni di evoluzione. Ecco perché medici e scienziati cercano di sfruttarne le capacità per prevenire e curare molte malattie. L’esempio più famoso ed efficace sono ovviamente i vaccini, che armano il nostro sistema immunitario contro batteri o virus senza dover superare una vera infezione. Ma non si tratta sempre solo di malattie infettive, talvolta siamo costretti a confrontarci con minacce ben più subdole.

 

Uno dei tanti motivi per cui i tumori sono cosí insidiosi é che non si tratta di invasori: sono le nostre stesse cellule rivoltate contro di noi. Ció significa che il corpo fatica a riconoscerle come una minaccia. Può allora il sistema immunitario agire contro il cancro? Le prime prove risalgono alla fine del diciannovesimo secolo quando il chirurgo americano William Coley, che di sicuro non sapeva cosa fosse il sistema immunitario, osservò la regressione spontanea dei tumori di certi pazienti oncologici che erano stati soggetti a infezioni batteriche. Ad oltre un secolo di distanza, sappiamo che il sistema immunitario riesce a riconoscere le cellule tumorali che espongono proteine mutate, un fenomeno definito immuno-sorveglianza. Tuttavia, non è una passeggiata, perché il cancro ha molti meccanismi di evasione. Il più furbo consiste nell’azionare i meccanismi “di sicurezza” del sistema immunitario, detti checkpoint immunologici: ad esempio le cellule T citotossiche, fatte per riconoscere e uccidere le cellule che presentano antigeni estranei, espongono in superficie un particolare recettore PD1. Questo serve da interruttore molecolare che impedisce che l’azione killer delle cellule T diventi troppo prolungata e potenzialmente deleteria, spegnendola tramite l’interazione con un’altra proteina, PDL1. Alcune cellule tumorali hanno convenientemente imparato a produrre PDL1 per far credere alle cellule T di essere innocue.

Insomma in alcuni casi vince il cancro, nonostante il sistema immunitario ce la metta tutta. Che abbia solo bisogno di una carica in più?

 

Una volta provata l’ipotesi dell’immuno-sorveglianza, sono stati ideati e testati molti modi per intensificare la risposta immunitaria contro i tumori, dando inizio all’era dell’immunoterapia.

Per primo c’è stato il trattamento con citochine, molecole immunostimolatrici molto generali e aspecifiche, che porta però alcuni effetti collaterali. Poi moltissimo entusiasmo e sforzi sono stati orientati allo sviluppo di immunoterapie che agiscano sui checkpoint immunologici: creando anticorpi che leghino PD1 o altri recettori simili, viene impedita l’interazione con PDL1, togliendo così i freni alla risposta immunitaria. Brutale? Forse, ma anticorpi anti-checkpoint come ipilimumab o nivolumab sono già approvati e in uso nella pratica clinica. Un altro tipo di immunoterapia, sono i vaccini anti-cancro: il paziente viene immunizzato contro proteine mutate estratte dal tumore che possano essere riconosciute come antigeni. Si tratta di vaccini terapeutici, che risvegliano le difese contro la malattia già in corso, e non preventivi, dato che in rari casi due tumori diversi portano le stesse mutazioni. Un approccio ancora più sofisticato è la terapia con CAR T-cells (Chimeric Antigen Receptor), che i pionieri nel settore hanno definito come “Trattare il paziente con un farmaco vivo”: le cellule T del paziente vengono geneticamente modificate per produrre dei recettori sintetici per gli antigeni tumorali e cresciute in coltura, per poi venire ri-infuse nel paziente. Nel corpo, le cellule T modificate possono moltiplicarsi ulteriormente e riconoscere e uccidere il cancro grazie ai loro recettori ingegnerizzati.

 

Ma l’immunoterapia funziona? Eccome. Dopo i promettenti risultati ottenuti nell’ambito pre-clinico, oggi possiamo apprezzare l’efficacia di queste terapie anche nei pazienti sul lungo termine: l’anticorpo anti-checkpoint nivolumab, ad esempio, permette di raddoppiare la sopravvivenza dei pazienti di melanoma metastatico a 5 anni dal trattamento, ovvero con le terapie precedentemente disponibili il 16% dei pazienti era ancora vivo a 5 anni dal trattamento, con l’immunoterapia sopravvivono il 34% dei pazienti. Potranno sembrare cifre poco entusiasmanti per i più, ma per ricercatori e medici che si occupano di terapie anti-tumorali – e soprattutto per i malati – sono risultati che hanno dell’incredibile. In più, diversamente dalla maggior parte delle altre terapie, gli inibitori dell’immuno-checkpoint sembrano funzionare su tanti tipi di cancro diversi, anche con cause e caratteristiche molecolari completamente diverse tra loro: ciò ha portato immunoterapici già usati in certi tumori ad essere approvati in tempo record per il trattamento di altri tipi di cancro. Nel 2017 è arrivato anche il via libera per l’uso clinico di due innovative terapie CAR T-cells su pazienti di leucemia e linfoma. C’è di più: alcuni farmaci antitumorali usati in combinazione annullano vicendevolmente i loro benefici o portano effetti collaterali troppo pesanti per l’organismo del paziente. Invece, in pazienti trattati con due immunoterapici in combinazione – o in combinazione con farmaci chemoterapici – si osserva un ulteriore aumento di sopravvivenza.

 

Potrebbe sembrare davvero un susseguirsi incessante di successi, ma non per tutti. Se in molti casi l’immunoterapia porta a una stupefacente regressione della malattia, una percentuale considerevole di pazienti non mostra nessuna risposta ai trattamenti – numeri che oscillano tra il 20% e il 60% dei malati, a seconda del tipo di tumore e di trattamento. Perché persone diverse affette da malattie con le stesse caratteristiche, spesso con le stesse mutazioni, reagiscono in maniera così diversa agli stessi farmaci? La nostra conoscenza attuale dei meccanismi del sistema immunitario e dell’immunologia dei tumori è troppo limitata per fornire risposte certe. Scienziati in tutto il mondo sono a caccia dei fattori che influenzano l’efficacia dei trattamenti e un recente studio ha mostrato che un ruolo fondamentale potrebbe essere giocato dai primi nemici del nostro sistema di difesa: i microbi. Non quelli che causano il mio odiato raffreddore, ma quelli che vivono nella nostra pancia.

 

“COME? LA MIA PANCIA È PIENA DI GERMI?”

Se vi state facendo prendere dal panico, probabilmente dovreste leggere la prossima puntata.

 

 

di Emma Dann

 

 

FONTI VARIE