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Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera – II parte

Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera – II parte
Photo Credits: Derek Bromhall/ Getty Images

 

Nello scorso articolo abbiamo parlato di chimere e introdotto il concetto di microchimerismo. Come dicevamo, il microchimerismo fetomaterno consiste in un interscambio di cellule dal feto alla madre attraverso la placenta e nella circolazione materna. Una volta compiuto il trasferimento, queste cellule hanno la capacità di insediarsi nel corpo materno per dare origine a porzioni di tessuto anche piuttosto ampie e complesse.

Alcune prime prove di questo meccanismo risalgono ai tardi anni ‘70 (per quanto già teorizzate diverso tempo addietro), quando leucociti fetali furono scoperti circolare nel sangue della madre. Questa scoperta è stata consolidata negli anni da indagini effettuate “filtrando” il sangue della madre con uno strumento (per gli intenditori, FACS – Fluorescence Activated Cell Sorter) che trattiene selettivamente le cellule non materne, caratterizzate dalla presenza di materiale genetico estraneo. In quel caso, la scelta più ovvia fu quella di ricercare cellule che contenessero caratteristiche maschili, e quindi il cromosoma Y. Il risultato fu lampante e diede inizio a un ramo di ricerca assai proficuo e tutt’ora prolifico.

Uno studio più recente, eseguito su corpi di donne decedute accomunate dall’aver avuto gravidanze pregresse, ha confermato la presenza di gruppi di cellule con cromosoma Y anche all’interno dei cervelli di più di metà dei soggetti analizzati. Gli autori di questo studio, forti di analisi genetiche, suggeriscono che queste cellule appartengono ai figli delle pazienti, e che si sono annidate nel corpo materno durante la gravidanza. In questo modo gli autori hanno ricercato specificamente le cellule dei figli maschi escludendo potenziali figlie femmine, per difficoltà nel trovare un tratto distintivo sempre presente. Se fosse possibile ricercare anche la presenza di cellule delle figlie, il microchimerismo a livello cerebrale sarebbe stato sicuramente ancora più lampante.

Ma com’è possibile che un evento come questo avvenga? Ovviamente, questo scambio non può che avvenire tramite la placenta, punto di contatto primario tra madre e feto. La placenta umana, in particolare, tra tutti i placentati, è quella caratterizzata da un maggior grado di invadenza, insediandosi in profondità nel nel corpo della madre. Questo avviene al fine di controllare il flusso sanguigno materno – pur senza scambi diretti di fluidi con il feto – per garantire nutrimento e ossigenazione. È proprio in questo frangente che, molto probabilmente, il feto ha la possibilità di rilasciare nel circolo sanguigno materno delle cellule, seppure in una maniera ancora non ben chiara. Altrettanto noto è che anche le cellule della madre possono passare con lo stesso principio al feto.

La ricerca in questo campo non è solo importante per capire come e perché avvenga questo fenomeno, ma anche per il grande impatto clinico che questa scoperta può avere. Diversi gruppi di ricerca stanno proponendo il potenziale coinvolgimento di queste cellule in casi di risposta autoimmune, dal momento che metà corredo genetico è materno e metà è del padre. La risposta immunitaria che si viene a generare sarebbe simile a quella riscontrata nei casi di rigetto in seguito a trapianto di organi o tessuti (menzionata anche nella prima puntata). Le cellule embrionali, grazie al materiale genetico paterno, esprimono delle caratteristiche, quali la presenza di proteine di superficie o la secrezione di composti al loro esterno, che vengono riconosciute come estranee e attaccate dal sistema immunitario materno. E lo stesso avverrebbe per il feto, in età adulta.

Diversi studi correlano infatti il microchimerismo fetomaterno con malattie autoimmuni quali sclerosi sistemicalupus eritematoso sistemicosclerodermia tiroidite cronica autoimmune, proprio per la presenza di cellule proliferanti parzialmente “estranee” al corpo della madre. Una correlazione è stata suggerita anche tra cellule fetali e frequenza di aborto spontaneo in gravidanze successive alla prima e preeclampsia (disturbi sistemici nel corpo della madre durante la gravidanza), fenomeni assai ricorrenti nelle gravidanze umane.

Il microchimerismo fetomaterno, quindi, potrebbe ad esempio spiegare casi di complicazioni derivanti da trapianti allogenici di midollo osseo e sangue, dal momento che cellule con genoma diverso (maschile) da quello del donatore (femminile) sono state ritrovate nel sangue destinato a trapianto di cellule staminali.

Nonostante la “fama” negativa che negli anni il microchimerismo fetomaterno ha acquisito, diversi studi suggeriscono un considerevole numero di effetti “benèfici” di queste cellule nel corpo della madre. In particolare, queste sembrano correlare con una maggiore facilità nel riparare i tessuti corporei, tramite la produzione di collagene. Inoltre, queste cellule sembrano agire come delle “sentinelle” per controllare la tumorigenesi nella madre (in particolar modo, nel seno)

Alcune cellule fetali sono state anche rilevate nel tessuto cardiaco, dove sembrano essere coinvolte nella riparazione di eventuali danni che possono formarsi a livello del miocardio. Esse sembrano agire quasi come cellule staminali, differenziando in un tessuto funzionale molto simile a quello cardiacoQueste scoperte sono sensazionali, se si pensa all’alto livello di selettività negli interscambi a livello placentare. Ancor più, non è noto come queste cellule possano superare la barriera emato-encefalica materna, per entrare persino nel cervello. Sapendo inoltre, che questo processo è bidirezionale, queste considerazioni sono potenzialmente anche valide per il feto, e per le cellule 100% materne che alloggiano nel suo corpo fino alla sua senilità.

Questa scoperta ci fa rendere conto che ciascuno di noi, di fatto, non è unicamente sé stesso, ma piuttosto una “chimera” (quasi) perfettamente funzionante e sana. E questo concetto si estende ancor di più, anche se non si parla più di chimerismo, se ricordiamo la moltitudine di microrganismi che popolano in maniera simbiotica il nostro corpo, influenzando le sue dinamiche.

Il microchimerismo fetomaterno mantiene nel corpo di ciascuno di noi – anche per tutta la durata della nostra vita – cellule di nostra madre, di nostro figlio e, possibilmente, anche dei nostri fratelli maggiori o delle nostre nonne. In noi vivono, quindi, tracce del nostro passato e del nostro futuro, in un sensazionale e ancora misterioso continuum intergenerazionale.

 

di Lorenzo Povolo

 

Per saperne di più (in inglese):

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Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera

Uno, nessuno o centomila? Storie moderne di organismi chimera
In figura: Embrione di maiale di quattro settimane nel quale sono state iniettate cellule umane nelle primissime fasi dello sviluppo fetale (National Geographic)

La mitologia greca è da secoli spunto di riflessione per l’immaginario comune. Ed è proprio grazie a questa che esseri come il minotauro o le sirene hanno assunto una forma e un comportamento più o meno preciso nella nostra mente. Tra le creature suggerite dai nostri antenati ellenici troviamo anche le chimere, solitamente dipinte come leoni dai cui dorsi emergono delle teste di capra e con un serpente al posto della coda.

Organismi simili, ovviamente, non esistono. Nonostante ciò, il vocabolario scientifico ha da diversi anni preso in prestito e introdotto ufficialmente il concetto di chimera per indicare organismi formati da cellule provviste di materiale genetico di diversa origine (ossia generate da diversi zigoti). Essenzialmente, sono una sorta di “collage cellulare” che si manifesta con caratteristiche provenienti dall’una o dall’altra origine.

Se chiediamo a un biologo molecolare o ad un biotecnologo che cosa sia una chimera, è molto probabile che questi inizi a parlare di chimere artificiali. In effetti, le chimere artificiali sono dei sistemi estremamente di moda nei laboratori dagli anni Ottanta. Chimere, sia tra cellule di organismi della stessa specie che di specie diverse, vengono create al fine di studiare malattie o comportamenti fisiologici per fini terapeutici. Tra le prime chimere si ricordano quelle derivanti da aggregati cellulari di diverse specie di topi (1980) o tra una pecora e una capra (1984) – quest’ultimo è stato il primo ad essere vitale fino all’età adulta – o tra primati (1999).

 

Come si genera una chimera? Essenzialmente occorre “solo” accostare un ridotto numero di cellule (che possono essere o l’uovo fecondato, detto “zigote” o cellule derivanti dalle sue prime divisioni, denominate “blastomeri”), mediante infusione di cellule in un altro zigote in formazione. Queste proliferano indipendentemente, formando una miscela di cellule diverse in un unico corpo. Gli organismi chimera differiscono sostanzialmente dagli animali transgenici, nei quali il corredo genetico è modificato  – in linea teorica – in tutte le cellule dell’organismo. Possiamo immaginare una chimera come un puzzle formato incastrando pezzi tagliati in maniera corretta, ma provenienti da due scatole diverse. Attaccandosi perfettamente, risultano in una immagine completa, ma contenente porzioni più o meno ampie delle due diverse figure originarie.

Può sorgere spontaneo chiederci si stia investendo tempo e soldi a creare questi sistemi i quali, a prima vista, sembrano avere gran poco di naturale. Lungi dal creare collegamenti con Frankenstein o altre creature letterarie, questi collages viventi stanno contribuendo negli anni a salvare un numero considerevole di vite umane in maniera più o meno diretta. Ogni 10 minuti una persona è aggiunta alla lista di attesa dei richiedenti organi o tessuti, e mediamente ogni giorno 20 persone muoiono attendendo il giusto donatore. Gli organismi chimera possono rappresentare una potenziale fonte di organi e tessuti utilizzabili per trapianti, se creati in chimere con componente umana.

Su questa linea, ha fatto scalpore la ricerca pubblicata sulla rivista Cell un anno fa in cui il primo embrione chimerico formato da cellule di maiale e umane è stato creato con successo, aprendo non pochi dibattiti dal punto di vista etico. Studi su organismi di questo tipo (umano, peraltro, solo per lo 0.001%), potrebbero condurre alla produzione di organi “su misura” e pronti per essere trapiantati, se creato riprogrammando cellule malate del paziente.

A tal proposito, gli stessi trapianti di organi e tessuti da altri organismi(detti “allogenici”) creano delle chimere, dal momento che il materiale genetico è diverso, tra paziente e organo da trapiantare. Un esempio lampante è il trapianto di midollo osseo, che dà origine a tutta una serie di tessuti che, a rigor di logica, sono estranei al paziente.

 

Nonostante queste applicazioni umane, il chimerismo è un fenomeno piuttosto comune in natura. Questo può originarsi ad esempio in seguito alla fecondazione di due zigoti nel ventre materno e alla loro successiva fusione in un solo organismo. A livello macroscopico, in ogni caso, è piuttosto difficile individuare le tracce di chimerismo, anche per la diversa natura in cui questo fenomeno si può manifestare e per la generale tolleranza immunologica nei confronti delle diverse cellule presenti. Frequenti esempi di chimerismo sono stati riportati in piantemuffe e coralli.

Anche tra animali superiori sono presenti esempi piuttosto chiari di chimerismo. Un esempio riportato in letteratura è il primate Tamarinus nigricollis. In questo organismo, il sangue, il midollo osseo, i linfonodi e parti della milza hanno riportato chimerismo con i sistemi ematopoietici dei fratelli gemelli, suggerendo che nell’utero materno sia avvenuto un rimescolamento e una migrazione dei precursori staminali di queste cellule. Esempi di chimerismo sono stati ritrovati anche nella nostra specie. Un esempio che coinvolge i gruppi sanguigni è rappresentato da un caso studiato nell’uomo nel 1953, dove una donna presentava sangue di due tipi diversi, il suo “originario” e quello scoperto poi essere del fratello gemello. Nel sangue della signora era infatti presente un sostanziale numero di cellule del fratello perfettamente proliferanti e funzionanti. Casi di questo tipo non sono rari, come suggerito dalla letteratura scientifica, e ci spingono a chiederci il perché della presenza di questi “estranei” nel nostro corpo.

In questo campo, di particolare interesse è diventato un fenomeno denominato microchimerismo, una tipologia di chimerismo che consiste nella presenza di un piccolo numero di cellule che originano da un altro individuo, risultando essere, perciò, totalmente diverse a livello genetico. Negli esseri umani, la forma più frequente di microchimerismo è quella fetomaterna (fetomaternal chimerism), che ha origine da un interscambio, seppur limitato, di cellule dal feto alla madre attraverso la placenta. Una volta compiuto il trasferimento, queste cellule si insediano nel corpo ospite mediante un meccanismo ancora non ben chiarito, per dare origine a delle porzioni di tessuto anche piuttosto sensibili. Questo significa che nel corpo della madre rimane per tutta la vita un “ricordo” fisico del loro figlio (e viceversa), con conseguenze anche piuttosto importanti per la loro salute. Ma come si viene a creare questo affascinante legame? E che cosa comporta esattamente questo fenomeno? Per saperne di più, non perdetevi il nostro prossimo articolo!

 

di Lorenzo Povolo

 

Per saperne di più (in italiano):